Combinatietherapie T4/T3

Nederlandse medische wetenschappers gespecialiseerd in schildklierziekten zijn internationaal bezien erg actief. In 2004 werd het eerste (!) onderzoek over een slow-release preparaat gepubliceerd door onderzoekers van het Erasmus Medisch Centrum in Rotterdam. Een onderzoeksteam van het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam presenteerde in februari 2005 het volgende onderzoek.

Combined therapy with levothyroxine and liothyronine in two ratios compared with levothyroxine monotherapy in primary hypothyroidism; a double blind, randomized controlled clinical trial.

Bente C. Appelhof, Eric Fliers, Ellie M. Wekking, Aart H. Schene, Jochanan Huyser, Jan G. P. Tijssen, Erik Endert, Henk C.P.M. van Weert, Wilmar M. Wiersinga.

Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2005; 90: 2666-2674.

Hieronder volgt de vertaling en samenvatting.

Inleiding

Het is in de geneeskundige praktijk bekend dat een redelijk aantal van de behandelde hypothyreoïdiepatiënten gezondheidsklachten houden ondanks genormaliseerde bloedwaarden. In dit onderzoek bleek het om een hoeveelheid van 13% te gaan. In het bijzonder schijnen vier klachten op de voorgrond te treden vergeleken met controlepersonen namelijk vermoeidheid en lethargie, toename van gewicht, pijngevoelens over het hele lichaam en onhandigheid. Bij ratten zonder schildklier is aangetoond dat aanvullende therapie met alleen T4 niet alle weefsels van voldoende schildklierhormonen voorziet. Dit zou ook voor mensen kunnen gelden. De hersenschors echter, is in staat T3-evenwicht te behouden binnen een ruime T4- en T3-bloedwaarde.

In de afgelopen jaren zijn er diverse onderzoeken over de combinatietherapie T4/T3 gepubliceerd. In een omvangrijke recensie werden de kwaliteit en de valkuilen bij deze studies beschreven ( Kaplan MM, Sarne DH, Schneider AB 2003 In search of the impossible dream? Thyroid hormone replacement therapy that treats all symptoms in all hypothyroid patients. J Clin Endocrinol Metab 88: 4540-4542).

Een consequente beperking van deze voormalige onderzoeken was dat een vaste hoeveelheid T4 werd aangevuld met een vaste hoeveelheid T3 dat leidde tot erg gevarieerde verhoudingen van T4 en T3 die het onwaarschijnlijk maken vergelijkbare effecten te hebben. Om die reden is in dit AMC-onderzoek gekozen voor een homogene patiëntengroep met primaire auto-immuun hypothyreoïdie en werden de effecten bestudeerd van de combinatietherapie T4/T3 in twee verhoudingen namelijk 5:1 en 10:1.

Onderzoekmethode

Het onderzoek was een dubbelblind, gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek (15 weken), met 141 patiënten (18-70 jaar) met primaire auto-immuun hypothyreoïdie geworven via huisartsen. Insluitingscriteria: LT4-behandeling langer dan 6 maanden met een minimum dosis van 100 mcg, een stabiele dosering langer dan 6 weken en een TSH- bloedwaarde tussen 0,11- 4,0 mU/L.

Groepsindeling:

Groep 1)                  voortzetting van gewoon T4 (48 personen).

Groep 2)                  T4/T3- combinatie, verhouding 10:1 (46 personen).

Groep 3)                  T4/T3-combinatie, verhouding 5:1 (47 personen).

10 patiënten leden aan een depressie. 3 in groep 1, 4 in groep 2 en 3 in groep 3.

Bij de personen die de combinatietherapie kregen toegediend werd 25 mcg T4 vervangen voor een T3-dosering die paste bij de verhouding van de groep. (bijv. 75 mcg T4 en 7,5 mcg T3 of 75 mcg T4 en 15 mcg T3). De dagelijkse dosis medicatie was verdeeld over twee gelijke hoeveelheden met een tussenpauze van 12 uur om de snelle absorbtie van T3 te verzwakken. Na 5 weken werd de TSH-bloedwaarde gemeten vóór de inname van de ochtendmedicatie. Was deze waarde tussen de 0,01- 0,11 mU/L dan werd de T4 medicatie verlaagd met 12,5 mcg of met 25 mcg als de TSH-waarde minder was dan 0,01 mU/L. Als de TSH-waarde hoger was dan 4,0 mU/L dan werd de dosis met 25 mcg T4 verhoogd. De T3-dosis werd aangepast aan de verhouding van de groep waartoe de patiënt behoorde (10:1 of 5:1). In groep 1 moesten 15 mensen hun medicatie aanpassen, in groep 2, 20 personen en in groep 3, 27 patiënten. De verbeterde dosering werd van week 7 tot 15 toegediend. (8 weken).

Het welzijn van de patiënten werd gemeten d.m.v. invulling van vragenlijsten bij aanvang van het onderzoek en na 5,10 en 15 weken behandeling herhaald. De vragenlijsten omvatten stemming, vermoeidheid, en mentale gezondheid. Neurocognitieve testen werden uitgevoerd bij het begin van het onderzoek en aan het einde na 15 weken nogmaals herhaald. Met behulp van deze testen werden de intelligentie, de concentratie, het (werk)geheugen en de psychomotorische snelheid gemeten.

Laboratoriumonderzoek betrof de bloedwaarden; TSH, FT4, T3, SHBG, anti TPO, cholesterol, triglyceriden, osteocalcine en alkalische fosfatase.

Het lichamelijk onderzoek bestond uit de controle van het lichaamsgewicht, de hartfunctie en de bloeddruk.

Onderzoeksresultaten

De belangrijkste uitkomst van het onderzoek was de subjectieve voorkeur voor de T4/T3-combinatietherapie, gemeten met een 5 puntensysteem; veel beter, enigszins beter, hetzelfde, enigszins slechter of slechter. Van de 141 personen voltooiden 130 mensen de onderzoeksduur van 15 weken. 7 patiënten trokken zich terug vanwege bijwerkingen. 4 uit groep 1 en 3 uit groep 2. Verschillende bijwerkingen werden genoemd zoals vermoeidheid, duizeligheid, spierpijn en geïrriteerdheid.

Echter de toegenomen tevredenheid met de hoeveelheid T3 is niet terug te vinden in de tweede onderzoeksmetingen zoals in de vragenlijsten over stemming, vermoeidheid, kwaliteit van leven en mentale gezondheid, evenzo niet in een aanzienlijke hoeveelheid neurocognitieve testen betreffende aandacht en geheugenfuncties.

Methodologische geschilpunten

Verschillende methodologische geschilpunten werden in deze studie vermeden;

•         Zo sloot Bunevicius et al. zowel patiënten met auto-immuun hypothyreoïdie en met schildklierkanker in. In een subgroepanalyse bleek dat alleen de schildklierkankerpatiënten voordeel hadden van de T4/T3-combinatietherapie, maar gunstige effecten ontbraken bij de auto-immuun hypothyreoïdiegroep.

•         Daarnaast zijn er bewust geen patiënten geworven via een tweedelijnsgezondheidscentrum (ziekenhuis), maar via huisartsen. Alle geschikte patiënten werden uitgenodigd, ongeacht hun tevredenheid over de behandeling.

•         Verder werden patiënten gedurende 15 weken onderzocht, dat lang genoeg is om een vaste balans te bereiken na een eventuele dosisaanpassing.

•         Om het effect van de snelle absorbtie en de korte halfwaardetijd van T3 te verzwakken werd de studiemedicatie over twee dagelijkse gelijke hoeveelheden verdeeld.

Er is nagedacht om bij onderzoek naar het effect van de T4/T3-combinatietherapie alleen T3 preparaten met vertraagde afgifte (slow-release) te gebruiken om onnatuurlijke T3- pieken in het bloed te vermijden. We zijn het eens dat deze waarschijnlijk de natuurlijke werking van de schildklier nabootsen. Slow-release T3-preparaten zijn echter nog niet commercieel verkrijgbaar. Een eerste onderzoek over behandeling met een in-house slow-release preparaat is recent gepubliceerd (Hennemann et al. zie Schildklier Magazine sept. 2004). Er zijn echter geen chemische kenmerken van dit preparaat vrijgegeven en zelfs met deze toebereide stof waren T4/T3-verhoudingen niet werkelijk fysiologisch. Er kwamen endocriene onderzoeksgegevens beschikbaar over alleen de eerste 9 uur na inname waardoor onzekerheden overblijven over de slow-release-eigenschappen over 24 uur.

Ook vonden we het belangrijk om een vaste hoeveelheid T4/T3-verhouding te verstrekken, omdat het onwaarschijnlijk lijkt dat het effect van de combinatietherapie onafhankelijk zou zijn van de hoeveelheid T3, die 3:1 tot 15:1 bedraagt in het Bunevicius et al. onderzoek. Een verhouding van 14:1 is vermeld om de natuurlijke productie van de menselijke schildklier te benaderen, maar we zijn niet zeker over de biobeschikbaarheid van afgescheiden versus geabsorbeerde schildklierhormonen als gevolg van bijvoorbeeld het eerste passage-effect van de lever. Daarom hebben we gekozen voor twee verhoudingen om op te helderen welke T3-verhouding het beste is.

Beperking

Een beperking van deze studie is dat bij veel proefpersonen die de combinatietherapie gebruikten de medicatie tot overdosering leidde. De gemiddelde TSH-waarde in de 5:1 groep was 0,07 mU/L. Dit geeft aan dat de TSH-bloedwaarde bij de helft van de patiënten in deze groep was onderdrukt. Ook de verhoogde hartslag in de 5:1 groep en het gewichtsverlies in beide T4/T3-combinatiegroepen komen overeen met een zekere mate van overdosering. Blijkbaar werd het probleem van overdosering niet voldoende vermeden door de dosisaanpassing na 5 weken. Er is gemeld dat enkele patiënten zich alleen goed voelen als ze 50 mcg extra T4 gebruiken om normale TSH-waarden te bereiken, dus zou men kunnen concluderen dat een zekere mate van overdosering resulteert in tevredenheid over de studiemedicatie. Dit zou de eerste uitslag kunnen verklaren. Het is interessant dat ook in het Bunevicius-onderzoek een opmerkelijk aantal patiënten onderdrukte TSH-waarden had. Echter in deze studie vonden we geen verband tussen veranderingen in de TSH-bloedwaarden en de eerste uitslag.

Keuze eerste onderzoeksresultaat

De keuze welke onderzoeksmeting doorslaggevend zou worden voor dit onderzoek werd bemoeilijkt door het feit dat er slechts geringe literatuur beschikbaar is over de precieze aard en het vóórkomen van restklachten. Daardoor is er onzekerheid op welke terreinen verbeteringen konden worden verwacht. Daarom kozen we voor de subjectieve tevredenheid over de studiemedicatie als eerste uitslag (resultaat) in plaats van de vragenlijsten of neurocognitieve testuitslagen omdat die keuze willekeurig zou zijn. In feite is het de subjectieve ontevredenheid van biochemisch goed behandelde patiënten die de belangrijkste aansporing is voor dit type onderzoek.

Praktijkeffect

Pas recent bevestigde een plaatsgebonden onderzoek aantasting van psychologisch welzijn bij goed behandelde patiënten met T4 vergeleken met controlepersonen met een gelijke leeftijd en geslacht. Gewichtstoename was een van de vier klachten die duidelijk vaker voorkwam bij hypothyreoïdiepatiënten dan bij controlepersonen. Daarom is het opmerkelijk dat gewichtsverlies overeenstemde met de tevredenheid over de studiemedicatie. Een andere opmerkelijke bevinding was de verbetering in vrijwel alle testuitslagen (vragenlijsten en cognitieve testen) binnen alle drie de onderzoeksgroepen.

Als verbeteringen niet consequent overeenstemden met de behandelingsgroep dan is dit waarschijnlijk het gevolg van een praktijkeffect of Hawthorne-effect; een positief effect door verbeterde routinezorg en lichamelijk onderzoek binnen het wetenschappelijk onderzoek.

Het is opgemerkt dat veel hypothyreoïdiepatiënten hun artsen onsympathiek vinden omdat deze hun ziekteverschijnselen wegwimpelen. Dit kan de omvang van de a-specifieke testuitslagen verklaren.

De veiligheid van de T4/T3-combinatietherapie

De meerderheid van de patiënten die uitvielen vanwege bijwerkingen bleken tot de T4- monotherapiegroep te behoren (4 van de 7) terwijl niemand in de T4/T3 (5:1)-groep uitviel. Alhoewel de schijnbare overdosering die overeenstemde met de toegenomen dosis T3-hormoon niet resulteerde in een toename van terugtredingen in deze groepen, zou men zich bewust kunnen zijn dat exogene subklinische thyreotoxicose (te snel werkende schildklier als gevolg van overdosering) een risicofactor is voor hartritmestoornissen en mogelijk ook zou kunnen leiden tot osteoporose.(afbraak van beenweefsel).

Conclusie

Alhoewel de eerste uitslag in het voordeel is van de T4/T3-combinatietherapie, vinden we dat de resultaten van dit onderzoek deze therapie niet ondersteunen als standaardbehandeling voor patiënten met hypothyreoïdie. Dit gezien het feit dat de subjectieve voorkeur voor de combinatietherapie niet meer objectieve secundaire testuitslagen omvatte, terwijl gewichtsverlies, de aannemelijke verklaring voor de subjectieve voorkeur, op zijn minst ten dele toegeschreven kan worden aan overdosering.

Echter het resultaat van dit onderzoek sluit de mogelijkheid niet uit dat een bepaalde subgroep patiënten voordeel kan hebben van de combinatietherapie T4/T3.

Recent geïdentificeerde polymorfismen bijvoorbeeld in type 2 deiodinase, belangrijk voor de regulatie van de beschikbaarheid van T3, kunnen bijdragen de subgroepen te identificeren die voordeel zouden kunnen hebben van de T4/T3-combinatietherapie.

Verklarende woordenlijst:

Lethargie: toestand van geestelijke ongevoeligheid, ziekelijke slaapzucht, niet actief.

Anti-TPO: antistoffen gericht tegen thyroid (schildklier) peroxidase.

SHBG: Sex Hormone Binding Globuline. Dit is een eiwit dat onder invloed staat van schildklierhormonen met als functie het transport van mannelijke en vrouwelijke geslachtshormonen in het bloed. Bij een teveel aan schildklierhormoon gaat de concentratie omhoog, bij een tekort aan schildklierhormoon gaat de concentratie omlaag.

Triglyceriden: dit is naast het cholesterol het andere belangrijkste vet dat in het bloed circuleert dat bij vaststelling van het lipidenspectrum altijd wordt bepaald.

Calcitonine: hormoon van de schildklier dat het calciumgehalte van het bloed verlaagt door remming van de botontkalking en van de tubulaire terugresorptie van calcium.

Osteocalcine: of het bot GLA (gammalinoleenacid) eiwit is een merker voor verhoogde botturnover, en zegt als zodanig iets over de mate waarin botweefsel aan een teveel of tekort aan schildklierhormoon wordt blootgesteld.

Alkalische fosfatase: de bloedspiegel hiervan is verhoogd bij verhoogde botafbraak.

Polymorfismen: polymorfismen van genen zijn natuurlijke voorkomende variaties in de base-volgorde van een gen, waardoor soms (niet altijd) na vertaling van het gen een eiwit met een iets andere structuur ontstaat, wat ook zijn invloed zou kunnen hebben op de functie van het eiwit.

Deiodinase: stof die T4 omzet in T3.

Vertaald door Dorien van de Venne

(met dank aan Prof. Dr. W.M. Wiersinga)